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VITAE Academia Biomédica Digital
Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas-CAIBC0
ISSN: 1317-987x
No. 62, 2015, pp. 1-9
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Bioline Code: va15011
Full paper language: Spanish
Document type: Research Article
Document available free of charge
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VITAE Academia Biomédica Digital, No. 62, 2015, pp. 1-9
es |
Propiedades químicas estructurales de compuestos que actúan contra el Trypanosoma brucei (Revisión)
Ponte-Sucre, Alicia
Resumen
Se resume en este artículo la labor incansable que durante doce años se ha realizado en el
marco de un proyecto multicéntrico, liderado principalmente por los Prof. Jörg Hacker, Ulrike
Holzgrabe y Gerhard Bringmann de la Universidad de Würzburg en Alemania. Más de 12
laboratorios universitarios distribuidos en las Facultades de Química, Medicina, Farmacia y
Biología, un laboratorio central de análisis de los compuestos sintetizados y más de 100
personas interactuando para diseñar y probar compuestos en contra de 11 agentes patógenos,
entre ellos compuestos contra Trypanosoma brucei spp., agente causal de la enfermedad del
sueño. Se enfatizan en este resumen los estudios llevados a cabo con compuestos
tripanocidas, que junto con los leishmanicidas fueron los más trabajados en esta exitosa
interacción. La tripanosomiasis es una enfermedad transmitida por vectores, letal si no se trata.
Aunque en la enfermedad en los humanos la incidencia anual solía ser muy alta, recientemente
se ha reducido a menos de 10.000 por año. Este hecho se ha esgrimido para aseverar que “no
es necesario invertir en el desarrollo de nuevos fármacos contra la enfermedad del sueño”. La
misma, sin embargo, puede retornar, como lo ha hecho en el pasado, cada vez más agresiva.
Dos fármacos se encuentran en estudios clínicos gracias a iniciativas de la DNDi (por sus
siglas en inglés, Drugs for Neglected Diseases initiative), y de otras asociaciones sin fines de
lucro. Debido a que el porcentaje de supervivencia de los candidatos a droga es
extremadamente baja, dos es un número ínfimo de compuestos, especialmente si ninguno se
encuentra en fase tres de evaluación clínica. La potencia de un compuesto (reflejada en su
IC50), no necesariamente se traduce en el “mejor fármaco a nivel del mercado”. Además de la
actividad que las moléculas deben tener en contra del organismo seleccionado, sus propiedades
de absorción, distribución, metabolismo y excreción, son fundamentales para la selección de
candidatos a ingresar en estudios farmacológicos en animales y preclínicos. En este trabajo, y
con el objetivo de utilizar las propiedades de transporte a través de membranas, como
herramienta para refinar la selección de compuestos líderes a ingresar a estudios preclínicos, se
estableció la correlación entre la actividad tripanocida de moléculas de diferentes clases
estructurales, sintetizadas en el marco de nuestra plataforma de amplio espectro, con el área de
superficie polar (en inglés, PSA) de cada una de ellas. Los datos sugieren una correlación
sigmoidal entre el PSA y la actividad tripanocida de los compuestos y confirma la utilidad de
este parámetro para la comprensión de la relación entre la potencia de un compuesto y sus
características químicas.
Palabras-clave
Trypanosoma brucei; Tripanosomiasis; Compuestos líder; Propiedades químicas; ADME; PSA
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Chemical characteristics of active compounds against Trypanosoma brucei
Ponte-Sucre, Alicia
Abstract
This article summarizes the tireless work that for twelve years has been conducted in the
framework of a multicenter project, led by Prof. Jörg hacker, Ulrike Holzgrabe and Gerhard
Bringmann from the University of Würzburg in Germany. More than 12 university laboratories
distributed in the Faculties of Chemistry, Medicine, Pharmacy and Biology, a central laboratory
to analyze the synthesized compounds and over 100 people interacting to design and test
compounds against 11 pathogens, including trypanocidal compounds. My summary emphasizes
the work on trypanocidal compounds, which together with the leishmanicidals were the ones with which I worked mostly. Trypanosomiasis is a vectorborne
disease, fatal if untreated. Although
in the human disease the annual incidence used to be very high, it has recently been reduced to
less than 10,000 cases per year. This statement has been used to assert that "it is not
necessary to invest in the development of new drugs against sleeping sickness". The disease,
however, can return as it has done in the past, increasingly aggressive. Two drugs are being
clinically studied by the DNDi initiatives (for its acronym in English, Drugs for Neglected
Diseases initiative), and nonprofit
associations. Since the survival rate of drug candidates is
extremely low, two is a very small number of compounds, none is in phase three of clinical
evaluation. The potency of a compound (reflected in its IC50), not necessarily translates into the
"best drug to market level". In addition to the activity that molecules must have against the
selected organism, its properties of absorption, distribution, metabolism and excretion, are
essential for the selection of candidates to enter in pharmacological and preclinical animal
studies. In this work, and with the aim of using transport properties across membranes, as a tool
to refine the selection of lead compounds to enter preclinical studies, the correlation established
between trypanocidal activity of molecules of different structural classes, synthesized under a
broadspectrum
platform with polar surface area (PSA), has been analyzed. The data suggest a
sigmoidal correlation between PSA and trypanocidal activity of the compounds and confirms that
this parameter may be useful for understanding the relationship between the power of a
compound and its chemical characteristics.
Keywords
Trypanosoma brucei; Trypanosomiasis; Lider compounds; Chemical properties; ADME; PSA
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